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利用3D打印微流控芯片和类器官重现药物首过代谢
2022-10-25  来源:捷诺飞  作者:捷诺飞

【导读】

口服给药是各种给药方式中最方便的一种,然而,生物利用度差是口服药物开发的主要障碍。药物口服后,经肠粘膜和肝脏的代谢再进入血液循环,这一过程被称为首过代谢,会使药物进入体循环的剂量大为降低,导致生物利用度较差,药理活性降低,需要更高的剂量来获得最低有效血药浓度。

传统体外2D培养模型应用于药代动力学研究时,由于缺乏三维结构,无法再现ECM对细胞整体功能的影响,因此,基于2D模型筛选的有效药物剂量应用于患者时往往无效。为了在体外准确预测药物的首过代谢,CHA UniversityJongman Yoo课题组开发了一种简单、快速、经济的3D微流控芯片,用于预测药物的首过代谢(FPM芯片),并使用小肠(SI)类器官和结直肠腺癌球体验证了芯片的可行性。实验数据表明,与动物模型相比,FPM芯片更能代表药物代谢的生理条件。相关研究“Recapitulation of First Pass Metabolism Using 3D Printed Microfluidic Chip and Organoid”于2021年11月25日发表在杂志《Cells》上。



FPM芯片设计与基本条件优化

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研究者使用具有良好热塑性和生物相容性的聚碳酸酯打印芯片,为了在芯片上进行药物筛选时能获取高精度图像,研究者设计了不同填充百分比(10%、30%、50%、70%、90%)的芯片,并分别进行图像观察。结果表明50%填充物分辨率最高(图1A,B)。此外对不同厚度芯片上的小鼠肠类器官进行了活性检测,表明0.1μm厚度下的肠类器官活性最好(图1C、D)。


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图1 优化芯片在显微镜的可视化及类器官在芯片中的活性



研究者设计3种不同的芯片(图2)。芯片1:第一孔道和第三孔道都是直径18mm,第二孔道6mm,三个孔道位于同一高度,相邻孔道通过45°倾斜通道相连;芯片2:三孔道直径大小和芯片1一致,但高度不同,第一孔道比芯片1高5mm,同时相邻通道通过倾斜通道相连;芯片3:三孔道直径大小和高度与芯片1一致,但连接通道使用平行通道。


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图2 三种不同规格FPM芯片




FPM芯片中药物分布测试

为了评估3种FPM芯片中药物分布情况,研究者在第二孔道中加入基质胶(模拟类器官),在第一孔道中加入10μg质粒,分别于48h和72h测定三个孔道中的质粒分布(图3)。结果表明,48h后,与芯片1,3相比,芯片2中第二孔道中质粒浓度最高。


图3 FPM芯片中质粒分布



FPM芯片中多西他赛和紫杉醇药物首过代谢模拟

为了进一步验证FPM芯片的可行性,研究者使用芯片2进行了多西他赛和紫杉醇药物首过代谢模拟。实验组在芯片2的第一孔道加入药物,第二孔道加入小肠类器官,第三孔道加入HT-29细胞球,对照组第一孔道和第三孔道与实验组一致,第二孔道中加入基质胶。检测第三孔道中HT-29细胞球的活性。结果表明,当有小肠类器官存在时,HT-29细胞的活性显著高于无小肠类器官模型组(图4)。


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图4 FPM芯片中HT-29细胞活性



同时,在不同浓度作用下,对小肠类器官和HT-29细胞球进行活死染色,结果表明600nM浓度下,小肠类器官继续正常生长,而HT-29细胞球有明显死细胞,同时有小肠类器官模型组,HT-29细胞球死亡数显著少于对照组(图5)。


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图5 不同浓度下小肠类器官和HT-29细胞球中死细胞染色



综上所述,研究者利用3D打印构建了FPM芯片,同时验证了多西他赛和紫杉醇在小肠类器官中被代谢后,其肿瘤杀伤效果显著降低。这些结果表明,类器官技术、3D打印技术和微流控芯片技术的结合,可以为药物开发带来新的模式和方法。

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